„Mojej práci som vždy dával všetko a bolo to čoraz zložitejšie. Niekedy si koniec nevyberiete, skrátka príde sám od seba,“ citoval Mascherana web ESPN.
Svoju kariéru začal v River Plate, do Európy prišiel v roku 2006, keď z Corinthiansu prestúpil do West Hanu. Po sezóne zamieril do FC Liverpool, najúspešnejšie obdobie zažil v FC Barcelona v rokoch 2010–2018.
V katalánskom klube odohral celkovo 334 zápasov a strelil jeden gól. Španielsky titul vyhral päťkrát rovnako ako národný pohár Copa del Rey, dva razy získal trofej v Lige majstrov.
V národnom tíme sa predstavil v rekordných 147 dueloch, štyrikrát sa s Argentínou dostal do finále Copa America, v roku 2014 aj do finále MS. Ani raz sa však netešil z víťazstva.
Po odchode z Barcelony strávil v rok v Číne, kde pôsobil v tíme Che-pej Chua-sia Fortune, naposledy hral za Estudiantes de La Plata v rodnej krajine.